GCtoday_web_back.jpg

Genitourinary Cancer Today 2022 No.3
ASCO-GU 2022:腎細胞がん

#367 第Ⅱ相TITAN-RCC試験における免疫チェックポイント阻害薬(ニボルマブ±イピリムマブ)の新規奏効予測バイオマーカー

Novel predictive biomarkers of response to immune checkpoint blockade with nivolumab ±ipilimumab in the TITAN-RCC phase 2 trial
Marc-Oliver Grimm氏(Jena University Hospital, Germany)
更新日:2022年4月20日
局所進行性または転移性の淡明細胞型腎細胞がん(ccRCC)患者において、ニボルマブ(NIVO)単独療法の反応によってNIVO+イピリムマブ(IPI)併用を施行するかどうかを決める、テーラーメイド免疫療法アプローチを検討している第Ⅱ相TITAN-RCC試験から、奏効と関連する免疫細胞関連パラメーターの解析結果が報告された。NIVO単独の導入療法が奏効した症例は、4-1BBまたはLAG-3を発現するT細胞の割合が高く、NIVO+IPI併用のブーストサイクルの奏効例では、PD-L1発現の骨髄由来抑制細胞(MDSC)と形質細胞様樹状細胞の割合が高いことが示され、これらがNIVO単独またはNIVO+IPI併用の新規奏効予測バイオマーカーである可能性が示唆された。

試験の主な選択基準は、組織学的に転移性/局所進行性のccRCC、IMDC分類が中/高リスク、未治療またはチロシンキナーゼ阻害薬前治療歴が1回(一次治療または二次治療)、RECIST v1.1で測定可能な病変を有する、KPS ≧ 70などであった。NIVO単独による導入療法(2週間間隔投与)を16週目まで施行し、完全奏効(CR)または部分奏効(PR)の場合はそのままNIVO単独の維持療法を継続した。導入療法の8週目で進行(PD)した患者と16週目で安定(SD)またはPDの患者はNIVO+IPI併用のブーストサイクル(最長4サイクル)に移行した。ブーストサイクルを2サイクル施行した時点でCRまたはPRの患者はNIVO単独の維持療法に移行、4サイクル施行後にCR、PRまたはSDの患者もNIVO単独の維持療法に移行した。

バイオマーカー解析のための血液サンプルは治療期間中に複数回採取し、9種類の染色を用いたフローサイトメトリー解析によりT細胞、単球、MDSC、および樹状細胞(DC)の頻度と発現型を同定した。本発表ではベースライン(導入療法開始前)の免疫パラメーターと導入療法16週目の奏効の関連性、およびブーストサイクル開始前の免疫パラメーターとブーストサイクルの奏効の関連性について報告された。

ITT集団の登録患者数は207例で、年齢中央値65歳、男性比率71%、一次治療53%、二次治療47%、IMDC分類は中リスク71%、高リスク25%だった。137例がブーストサイクルを受け、これらの患者の背景はITT集団と同等だった。

NIVO単独の導入療法における奏効と強い関連性を示したベースラインのバイオマーカーは、4-1BB+CD8+と4-1BB+CD4+、およびLAG-3+CD4+のT細胞だった。奏効例では非奏効例と比べ、これらのバイオマーカーの割合が高かった。調整オッズ比(OR)は、4-1BB+CD8+が1.03(95%信頼区間[CI]: 1.01 – 1.07)、4-1BB+CD4+が1.05(95% CI: 1.02 – 1.08)、LAG-3+CD4+が1.03(95% CI: 1.01 – 1.05)であった。

またブーストサイクル奏効例では、ブーストサイクル開始前に採取したバイオマーカーのうち、PD-L1+CD14+とPD-L1+ early-stage MDSC、およびPD-L1+形質細胞様DCの割合が高いことが示された。調整オッズ比(OR)は、PD-L1+CD14+が1.22(95% CI: 1.06 – 1.58)、PD-L1+ early-stage MDSCが1.14(95% CI: 1.02 – 1.41)、PD-L1+形質細胞様DCが1.08(95% CI: 1.01 – 1.17)であった。
 
監修 小原 航先生のコメント
ニボルマブへのイピリムマブのブースト効果を確認するユニークな治療プロトコールである。末梢血による免疫学的バイオマーカーの検討で、ニボルマブの効果はCD8に加えてCD4 T細胞の活性または抑制が関与し、ブーストの効果はPD-L1陽性の単球、骨髄由来抑制細胞、形質細胞様樹状細胞との関連が示唆された。これらの細胞が腎細胞がんに対してどのような機能を有するのか、末梢血で同定された免疫細胞は腫瘍組織においても同様に認められるかなど興味は尽きない。