タキサン系化学療法の治療歴がない、前立腺特異的膜抗原（PSMA）陽性の転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）の患者において、177Lu-PSMA-617を検討した第Ⅲ相PSMAfore試験の探索的解析から、ベースラインおよび治療初期の循環腫瘍DNA（ctDNA）の割合が、画像診断に基づく無増悪生存期間（rPFS）と全生存期間（OS）に関連することがわかった。ctDNAが検出された集団は検出されなかった集団と比べrPFSとOSが悪化しており、その関連性はベースライン時のctDNA割合より治療2サイクル目初日（C2D1）のctDNA割合の方がより強かった。また、ctDNA割合が低いほど腫瘍縮小効果が良好であることや、ベースラインからC2D1にかけてctDNAが消失すると、rPFSおよびOSが延長することなども示された。

本試験の主な組入れ基準は、①進行性mCRPC、②[68Ga]Ga-PSMA-11 PET/CTでPSMA陽性転移病変が１つ以上あり、除外基準に該当するPSMA陰性病変がない、③アンドロゲン受容体経路阻害薬（ARPI） 1剤の治療後に進行、④タキサン系化学療法の治療歴がない、⑤PARP阻害薬の治療候補ではない、⑥ECOG PSが0～1などであった。被験者は1:1の割合で177Lu-PSMA-617を投与する被験者群（177Lu-PSMA-617群）かARPI（アビラテロンまたはエンザルタミド）を変更する被験者群（ARPI変更群）に無作為に割り付けられた。ARPI変更群では盲検下独立中央判定（BICR）で画像上の進行が認められた場合、177Lu-PSMA-617へのクロスオーバーが認められていた。

主要評価項目はBICRによるrPFS、主な副次評価項目はOS、副次評価項目はPSAの50%以上の低下（PSA 50）、探索的評価項目として、奏効率、バイオマーカーとの関連性などが設定されていた。2回目のOS中間解析（カットオフ日：2023年6月21日）では、177Lu-PSMA-617群はARPI変更群と比べ、ベースラインのctDNA割合に関わらずrPFSが延長したことが明らかになったほか、ctDNA割合が高いことや、8q、ARおよびTP53の変異が転帰悪化と関連したことが既に報告されている1)。

今回は、2024年2月27日をカットオフ日とする3回目のOS中間解析のデータから、ベースラインとC2D1のctDNA割合と、rPFSおよびOSとの関連性を評価し、予後バイオマーカーおよび治療反応バイオマーカーとしてのctDNA割合の有用性を検討した。解析にはCox回帰モデルを使用し、モデルベースのクラスタリング手法を用いて年齢やPSA、ARPI使用歴、ECOG PSなど17種類のベースラインの臨床変数で調整した。

その結果、177Lu-PSMA-617群において、ctDNAが検出された集団は検出されなかった集団と比べrPFSとOSが悪化しており、その関連性はベースライン時のctDNA割合よりC2D1のctDNA割合の方がより強いことがわかった。ベースラインのctDNA割合に基づいた解析では、rPFS中央値はctDNAが検出された集団で7.9カ月、検出されなかった集団では14.4カ月で、検出されなかった集団に対する検出された集団のハザード比（HR）は5.9（95%CI: 1.5 – 22.6、p=0.01、C-指数 0.69）であった。これに対しC2D1のctDNA割合に基づいた解析のrPFS中央値は、ctDNAが検出された集団が3.6カ月、検出されなかった集団が14.2カ月、HRは48.2（95%CI: 10.2 – 228.5、p<0.0001、C-指数 0.72）と、HRが大幅に高かった。

OSも同様の傾向があり、ベースライン時にctDNAが検出された集団のHRは11.7（95%CI: 2.9 – 47.5、p=0.00058、C-指数 0.75）であったのに対し、C2D1でctDNAが検出された集団のHRは86.8（95%CI: 17.3 – 436.3、p<0.0001、C-指数 0.78）と、C2D1のctDNA割合の方が非常に強い関連性を示した。ベースラインのctDNA割合とC2D1のctDNA割合の両方を組み込んだ統合Cox回帰モデルにおいても、ベースラインのctDNA割合はC2D1のctDNA割合に比べ予測精度を向上させないことが示された。また、ARPI変更群でも、ctDNA割合とrPFSとの関連性において同様の傾向が見られた。

177Lu-PSMA-617群におけるRECIST評価の腫瘍縮小効果は、ベースラインとC2D1のどちらにおいても、ctDNA割合が低いほど良好であった。PSA 50についても同様で、PSA 50を達成した患者はctDNA割合が低い傾向があり、C2D1のctDNA割合との関連性が特に強かった。

さらに、ctDNAの消失が、rPFS延長と関連していることもわかった。ctDNAがベースラインで検出されC2D1では検出されなかった患者のrPFS中央値は11.5カ月で、ベースラインとC2D1の両時点で検出された患者（2.5カ月）、またベースラインでは検出されずC2D1で検出された患者（5.8カ月）より長く、さらに、どちらの時点でもctDNAが検出されなかった患者（11.5カ月）と同等であった。PSA 50を達成した患者のrPFS中央値は14.5カ月、達成しなかった患者は5.8カ月だった。rPFSのHRは、PSA 50を達成した患者が0.32（95%CI: 0.20 – 0.52、p<0.0001）であったのに対し、ctDNAが消失した患者は0.12（95%CI: 0.031 – 0.49、p=0.0029）で、PSA 50よりもctDNA消失の方がrPFSの延長とより強く関連することが示された。OSにおいても同様の関連性が見られた。

また、ベースラインでctDNAが検出された集団において、PSA 50を達成せずC2D1でctDNAが検出された患者のrPFS中央値は3.7カ月であったのに対し、PSA 50は達成しなかったがctDNAが検出されなくなった患者のrPFS中央値は6.9カ月と延長していた。これらのデータから、rPFSおよびOSモデルにおいて、治療初期におけるctDNA割合の変動は、PSAでは捉えきれない追加的な情報を提示することが示唆された。

de Bono氏はこれらのバイオマーカーを当局の承認を得て、日常臨床においてmCRPCおよびHSPC患者の治療効果測定として使用するには、複数の第Ⅲ相試験が必要と考えると述べた。

1) de Bono JS, et al. J Clin Oncol. 2024; 42 (16 suppl): 5008. 

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　(Tomomi Morinaga)