転移性ホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）患者において、標準治療であるアンドロゲン除去療法（ADT）＋ドセタキセルの併用に、ダロルタミドを追加する3剤併用療法(triplet治療)が、ADT＋ドセタキセルのみと比べ全生存期間（OS）を有意に延長させたことが第Ⅲ相試験のARASENS試験の結果から明らかとなった。去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）に進行するまでの期間や疼痛増悪までの期間、症候性骨関連事象（SSE）初発までの期間などの副次評価項目においても、ダロルタミド併用群は有意に延長した。以上の結果より、ADT＋ドセタキセル＋ダロルタミドによるtriplet治療がmHSPCにおける標準治療となり得ることが示唆された。

主な適格基準は、ECOG PSが0～1でADT＋ドセタキセルの投与が検討されているmHSPC患者。2016年11月～2018年6月に、23カ国286施設から1,306例が登録され、651例がADT＋ドセタキセルにダロルタミド（600 mg、1日2回経口投与）を追加する群、655例がADT＋ドセタキセルにプラセボを追加する群に割り付けられた※。ADTは無作為化前12週以内に開始され、ドセタキセルは両群とも無作為化から6週間以内に開始し、計6サイクル投与した。層別化因子は、転移ステージ（M1a* vs M1b** vs M1c***）とアルカリホスファターゼ（ALP）値（ULN****未満 vs ULN以上）だった。
※プラセボ群に割り付けられた1例がダロルタミドの投与を受けており、本報告は全体1,305例、ダロルタミド群651例、プラセボ群654例のデータ。

主要評価項目はOS、副次評価項目はCRPCに進行するまでの期間、疼痛増悪までの期間、SSEのない生存期間、SSE初発までの期間、後続の全身性抗腫瘍療法開始までの期間、疾患関連の身体的症状悪化までの期間、7日間以上連続するオピオイド使用の初回までの期間、安全性であった。
ベースラインの患者背景は両群同等だった。年齢中央値は両群67歳、初回診断時にグリソンスコアが≧8だった割合はダロルタミド併用群77.6%、プラセボ群78.9%、初回診断時にM1（de novo転移）がそれぞれ85.7%、86.5%、骨転移ありが79.4%、79.5%、内臓転移ありが17.1%、18.0%だった。

OSの主要解析はイベント数が533例に達した時点で行われ、ダロルタミド併用群はプラセボ群と比べOSが有意に延長したことが示された（ハザード比[HR] 0.68、95%信頼区間[CI]: 0.57 – 0.80、p<0.001）。OS中央値はダロルタミド併用群未到達に対しプラセボ群48.9カ月、4年OSはダロルタミド併用群62.7%に対してプラセボ群50.4%だった。

ダロルタミド併用群の56.8%とプラセボ群の75.6%が1種類以上の後治療を受けていた。主な治療薬はアビラテロン（ダロルタミド併用群35.6% vs プラセボ群46.9%）、エンザルタミド（15.2% vs 27.5%）、カバジタキセル（18.1% vs 18.0%）、ドセタキセル（14.6% vs 18.0%）、ラジウム-223（6.0% vs 6.9%）などで、プラセボ群の66％がアンドロゲン受容体標的薬（ARAT）を1種類以上投与されていた。

事前に設定したサブグループ解析においても、転移ステージやALP値、年齢、人種、グリソンスコアなどに関わらず、ダロルタミド併用群の優位性は一貫していた。De novo転移例におけるHRは0.71（95%CI: 0.59 – 0.85）、再発転移例のHRは0.61（95%CI: 0.35 – 1.05）だった。

副次評価項目のCRPCに進行するまでの期間（HR 0.36、95%CI: 0.30 – 0.42、p<0.001）、疼痛増悪までの期間（HR 0.79、95%CI: 0.66 – 0.95、p=0.01）、SSE初発までの期間（HR 0.71、95%CI: 0.54 – 0.94、p=0.02）、後続の全身性抗腫瘍療法開始までの期間（HR 0.39、95%CI: 0.33 – 0.46、p<0.001）も、ダロルタミド併用群が有意に延長していた。

グレード3～4の有害事象（AE）の発現率はダロルタミド併用群66.1%、プラセボ群63.5%で、その多くが、好中球減少症や発熱性好中球減少症、貧血などドセタキセル関連の事象だった。ARATで特に注目すべきAEでは、疲労（ダロルタミド併用群33.1% vsプラセボ群32.9%）、骨折（7.5% vs 5.1%）、転倒（6.6% vs 4.6%）、発疹（16.6% vs 13.5%）、糖尿病および高血糖（15.2% vs 14.3%）、血管拡張および顔面紅潮（20.4% vs 21.7%）、高血圧（13.7% vs 9.2%）、心疾患（10.9% vs 11.7%）などが発現したが、薬剤の曝露量の違いで調整した各AEの発現率は、2群に差はなかった。

*      ：非所属リンパ節転移のみ
**    ：骨転移±リンパ節転移あり
***  ：内臓転移±リンパ節または骨転移あり
****：基準範囲上限