転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）の一次治療において、オラパリブ＋アビラテロンの併用療法はアビラテロン単独療法と比べ、画像診断に基づく無増悪生存期間（rPFS）を有意に延長させたことが、第Ⅲ相PROpel試験の結果から明らかとなった。相同組換え修復（HRR）遺伝子変異の有無に関わらずオラパリブ＋アビラテロン併用療法の治療ベネフィットが示された。これまでの非臨床試験のデータでは、PARP阻害薬がAR依存的な転写によりアンドロゲン受容体標的薬（ARAT）の活性を増加させることや、ARATがHRRの欠乏を誘発しPARP阻害薬への感受性を高めることが報告されており1-4）、併用による複合効果によって、HRR遺伝子変異の有無を問わず、より高い抗腫瘍活性につながるのではないかと期待されていた。

本試験の主な適格基準は、一次治療を施行予定のmCRPCで、HRR遺伝子変異の有無を問わず、アビラテロン前治療歴がなく、アンドロゲン除去療法施行中の患者であった。転移性ホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）に対するドセタキセル前治療歴のある患者、登録の12カ月以上前に投薬を止めていればアビラテロン以外のARAT前治療歴のある患者も許容された。層別化因子は、遠隔転移部位（骨のみ vs 内臓 vs その他）とmHSPC時のタキサン系薬剤治療歴（あり vsなし）であった。

796例が登録され、399例がオラパリブ（300 mg 1日2回投与）＋アビラテロン（1,000 mg 1日1回投与）併用群（オラパリブ併用群）に、397例がプラセボ＋アビラテロン（1,000 mg 1日1回投与）の群（アビラテロン単独群）に無作為化された。主要評価項目は治験責任医師の評価によるrPFS、主な副次評価項目は全生存期間（OS）、その他の副次評価項目は初回の後続治療または死亡までの期間（TFST）、二次治療での無増悪生存期間（PFS2）、奏効率（ORR）、HRR遺伝子変異の割合、健康関連QOL、安全性及び忍容性であった。

ベースラインの患者背景は2群間で差はなかった。年齢中央値はオラパリブ併用群69歳、アビラテロン単独群70歳、ECOG PS 0がそれぞれ71.7%、68.5%、症候性患者の割合（簡易疼痛質問票[BPI-SF]のスコア≧4、またはオピエート使用）が25.8%、20.2%、ドセタキセル前治療歴あり22.6%、22.4%、HRR遺伝子変異あり 27.8%、29.0%だった。

rPFS中央値は、オラパリブ併用群24.8カ月に対しアビラテロン単独群16.6カ月、ハザード比（HR）は0.66（95%信頼区間[CI]: 0.54 – 0.81、p<0.0001）で、オラパリブ併用群が有意に延長した。rPFS率は12カ月時点でオラパリブ併用群71.8%、アビラテロン単独群63.4%、24カ月時点ではそれぞれ51.4%、33.6%だった。また盲検下独立中央判定においても、rPFS中央値はオラパリブ併用群27.6カ月に対しアビラテロン単独群16.4カ月、HRは0.61（95%CI: 0.49 – 0.74、p<0.0001）で、一貫した結果が得られた。

事前に設定したサブグループ解析では、年齢（65歳未満 、65歳以上）や遠隔転移部位、ドセタキセル前治療歴の有無、HRR遺伝子変異の有無を問わず、すべてのサブグループにおいてオラパリブ併用群が優位であり、交互作用は認められなかった。

OS中央値は2群とも未到達、HRは0.86（95%CI: 0.66 – 1.12、p=0.29）であった。
また、TFSTとPFS2はオラパリブ併用群が有意に延長しており（TFST：HR 0.74、95%CI: 0.61 – 0.90、nominal p=0.004、PFS2：HR 0.69、95%CI: 0.51 – 0.94、nominal p=0.0184）、長期的な治療ベネフィットが示された。

測定可能な病変を有する321例（40.3％）において奏効率が評価された。ORRはオラパリブ併用群が58.4%（うち完全奏効[CR] 4.3%）、アビラテロン単独群48.1%（うちCR 6.3%）であった（オッズ比1.60、95%CI: 1.02 – 2.53、nominal p= 0.0409）。

有害事象（AE）の発生率（全グレード）はオラパリブ併用群97.2%、アビラテロン単独群94.9%だった。グレード3以上のAEはそれぞれ47.2%、38.4%、AEによる死亡は4.0%、4.3%、AEによるオラパリブまたはプラセボの投与中止は13.8%、7.8%、アビラテロンの投与中止は8.5%、8.8%だった。オラパリブ併用群に発現した主なAEは貧血（オラパリブ併用群46.0% vs アビラテロン単独群16.4%）、疲労または無力症（37.2% vs 28.3%）、悪心（28.1% vs 12.6%）、下痢（17.3% vs 9.3%）、便秘（17.3% vs 13.9%）などだった。また心不全と動脈血栓塞栓イベントは2群で同等で、肺塞栓症がオラパリブ併用群で高い傾向があった（6.5% vs 1.8%）が投与中止には至らなかった。FACT-Pを用いて評価した健康関連QOLは2群で同等だった。


1）Schiewer MJ, et al. Cancer Discov. 2012; 2(12): 1134–49. 
2）Goodwin JF, et al. Cancer Discov. 2013; 3(11): 1254-71. 
3）Asim M, et al. Nat Commun. 2017; 8(1): 374. 
4）Li L, et al. Sci Signal. 2017; 10(480): eaam7479.