筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）の周術期薬物療法において、近年、がん免疫療法（IO）を用いたレジメンの有用性、および効果予測因子や予後予測因子が明らかにされつつある。今後、それらの因子を用いて患者ごとに術前補助化学療法（NAC）、術後補助療法、さらにIOを含めた新規レジメンの治療選択がなされることが示唆された。

　膀胱がんの約70%は筋層非浸潤性膀胱がん（NMIBC）と診断されるが、NMIBCの約15～30％は経過中にMIBCとなり、その約半数は転移へと進展する。転移に至った膀胱がんの5年生存率は約6.4％とされている。近年、ペムブロリズマブやアベルマブが承認され、化学療法＋IO併用も検証されているが、転移性尿路上皮がんの全生存期間（OS）の中央値は2年前後にとどまっており、MIBCから転移がんへ進展させない治療戦略が求められている。

　MIBCの標準治療は膀胱全摘除術（RC）を基本とし、シスプラチン適格症例に対してはNACとしてdose-dense MVAC（dd-MVAC; メトトレキサート＋ビンブラスチン＋ドキソルビシン＋シスプラチン）またはGC（ゲムシタビン＋シスプラチン）が推奨されている。その背景にはNACによるOSのベネフィットがあり、NAC施行群はRC単独治療群に比べてOSを有意に改善することがメタアナリシスでも示されている（ハザード比［HR］=0.87、95％信頼区間［CI］: 0.79-0.96）1)。また、ypT0pN0（ypCR）を達成するか否かによってOSに大きな差が認められる2)ため、NACには高いypCR率が求められる。

　周術期補助治療におけるレジメンの違い（GC vs. dd-MVAC）を検証したVESPER試験3)では、dd-MVACを用いたNAC群の3年無増悪生存率は66%であり、GCを用いたNAC群の56%と比較して有意に高かった（p＝0.025）。また、OSの延長効果も有する可能性が報告されている。同研究では、dd-MVACを用いたNAC 6サイクルでypCR率=42％が達成され、完遂率は60.3%であった。
　この他にも、高いypCR率を目指して化学療法にIOを上乗せする第Ⅱ相試験がいくつか実施されており、dd-MVACを用いたNAC 6サイクルと同等のypCR率が報告されている4-6)。

　シスプラチン不適格症例においても、IO単独またはIO＋IO併用を用いた第Ⅱ相試験が実施されており、良好なypCR率が報告されている7-10)。なかでも、IO単剤を用いたPURE-01試験11)、ABACUS試験10)ではバイオマーカー検索がなされ、ベースラインにおけるPD-L1の高発現または遺伝子変異量（TMB）の高スコアがypCR率の高さと相関したこと、およびCD8の存在はypCR率を高め、OSの延長につながる可能性が示された。

　以上の結果は、シスプラチンの適格性にかかわらず、将来的にNAC全体でIOレジメンが導入され、IOレスポンダーを推定するバイオマーカーを用いた個別化医療が展開される可能性を示唆するものである。

　一方、術後補助療法は、NAC未実施かつ再発リスクの高い症例にのみ推奨されている。MIBCを対象としたEORTC 30994試験12)では、術後補助化学療法が無病生存期間（DFS）を延長するものの、OS改善には寄与しないことが明らかになった。同様の結果が腎盂・尿管がんを対象としたPOUT試験でも報告されている13)。

　現在、RC後に再発リスクの高い症例を対象に、術後補助療法としてIOの有用性を検証する
3つの第Ⅲ相試験が稼働している。このうち、CheckMate-274試験ではニボルマブを用いた術後補助療法としてのIOがプラセボに比べ有意にDFSを延長し（HR=0.70、98.31％CI: 0.54-0.89、p<0.001）、さらに、NACが施行された症例においてIOのDFS延長効果がより高まることが示された（HR=0.53、95％CI: 0.39-0.72）14)。また、同試験ではPD-L1発現量が術後補助療法としてのIOの効果予測因子となることや、IMvigor 010試験15)ではctDNAが予後予測因子となることも示されている。
　これらの結果から、IOを中心とした術後補助療法の新時代が来ることが予想される。また、術後補助療法のレジメン選択や施行タイミングの決定に、ctDNAやmolecular subtyping16)が利用されることも示唆される。

　田岡氏は、「IOが導入されることによる、MIBC対する周術期補助薬物療法の治療成績向上に期待が持たれている。新規バイオマーカーやmolecular subtypingを用いて、術前／術後補助療法の最適化を図る時代が到来する」と展望した。

1）Yin M, et al. Oncologist. 2016; 21(6): 708-15.
2）Grossman HB, et al. N Engl J Med. 2003; 349(9): 859-66.
3）Pfister C, et al. Eur Urol. 2021; 79(2): 214-21.
4）Funt SA, et al. ASCO 2021.
5）Audenet F, et al. EAU 2021.
6）Martinez Chanza N, et al. ESMO 2021.
7）Necchi A, et al. Eur Urol. 2020; 77(4): 439-46.
8）van Dijk N, et al. Nat Med. 2020; 26(12): 1839-44.
9）Gao J, et al. Nat Med. 2020; 26(12): 1845-51.
10）Powles T, et al. Nat Med. 2019; 25(11): 1706-14.
11）Necchi A, et al. J Clin Oncol. 2018; 36(34): 3353-60.
12）Sternberg CN, et al. Lancet Oncol. 2015; 16(1): 76-86.
13）Birtle AJ, et al. J Clin Oncol. 2021; 39(6): 455(suppl).
14）Bajorin DF, et al. N Engl J Med. 2021; 384(22): 2102-14.
15）Powles T, et al. Nature. 2021; 595(7867): 432-37.
16）Kamoun A, et al. Eur Urol. 2020; 77(4): 420-33.